創新引領，高(gāo)效務實 | 時(shí)安生(shēng)物(wù)創始人(rén)楊志(zhì)偉博士訪談

近(jìn)日(rì)，我司創始人(rén)、董事(shì)長(cháng)楊志(zhì)偉博士接受了÷(le)《我和(hé)我的(de)藥時(shí)代》欄目的(de)專訪，開(kāi)啓了(le)一(yī)個(gè)多(duō)小(xiǎo)時(s☆hí)的(de)訪談。時(shí)安生(shēng)物(wù)于2022年(nián)5月(yuè)在蘇州工(gōng)業(yè♣)園區(qū)成立。在不(bù)到(dào)一(yī)年(nián)的(de)時(shí)間(jiān)裡(lǐ)，打造完成了(le)完整的(de)小(x♥iǎo)核酸創新藥研發平台，并在多(duō)個(gè)肝外(wài)器(qì)官實現(xiàn)了(le)有(yǒu) 效的(de)核酸藥物(wù)遞送。目前公司有(yǒu)3個(gè)藥物(wù)完成了(le)PCC，正在推進到(dào)IND階段。

楊志(zhì)偉博士  安龍縣欣蔓生物科技有限責任公司創始人(rén)、董事(shì)長(cháεng)

楊志(zhì)偉博士在北(běi)京大(dà)學技(jì)術(shù)物(wù)理(lǐ)系獲得(de)應用(yòng)化(huà)學學士和(hé)放(fàng)射‌化(huà)學碩士學位後，于美(měi)國(guó)哥(gē)倫比亞大(dà)學獲得(de)有(yǒu)機(jī)化(huà)學博士學位，并在哈佛大(dà)學從(cóng>)事(shì)博士後研究。美(měi)國(guó)工(gōng)作(zuò)的(de)了(le)十餘年(nián)裡(lǐ)，楊博士在Scheri₹ng-Plough（Merck）制(zhì)藥公司從(cóng)事(shì)過多(duō)年(nián)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)創新藥研究，而後就(jiù)職于Lif​e Technologies (Thermo Fisher)負責系列核酸遞送試劑（Lipofectamine）的(de)研發和(hé)生(shēng)産技(jì)術(shù)工(gōng)作(zuòσ)。回國(guó)後與國(guó)內(nèi)頭部小(xiǎo)核酸藥企合作(zuò)，主持開(kāi)發了(le)國(guó)內(nèi)第一(yī)個(gè​)GalNAc肝靶向遞送平台，并将其成功應用(yòng)到(dào)多(duō)個(gè)管線産品中。楊志(zhì)偉博士曾任北(běi)京化(huà)工(gōng)大(dà)學生(shēn‌g)科(kē)院教授、江蘇省集萃研究員(yuán)，曾獲聘中國(guó)科(kē)學院深圳先進技(jì)術(shù)研究院客座教授、蘇州大(dà)學藥學院産業(y₹è)教授等。

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藥時(shí)代：楊博士您好(hǎo)！從(cóng)北(běi)大(dà)到(dào)哥(gē)大(dà)、哈佛，您的(de)求學經曆非常讓人(rén)↓羨慕。今年(nián)的(de)高(gāo)考前不(bù)久剛剛結束，值此特别時(shí)刻，可(kě)否請(qǐng)您能(néng)談一(yī)下(xià)這(zhè)幾所知(zhī)名高(g āo)校(xiào)最大(dà)的(de)區(qū)别和(hé)對(duì)您後來(lái)的(de)職業(yè)生(shēng)涯有π(yǒu)什(shén)麽影(yǐng)響嗎(ma)？

楊博士：我非常幸運曾經在國(guó)內(nèi)和(hé)國(guó)外(wài)最頂尖學校(xiào)求學。這(zhè)些(xiē)珍貴的(de)求學經曆，不(bù)僅讓我學到(dào)了(le)知(zhī)識和(hé)技(jì)能(néng)✘，開(kāi)拓了(le)眼界，提升了(le)格局，更讓我形成了(le)科(kē)學研究要(yào)解決實際問(wèn)題 ——∞ 這(zhè)個(gè)貫穿在後來(lái)所有(yǒu)研究工(gōng)作(zuò)中的(de)做(zuò)事(shì)風(fēng)格。在北(běi)大(dà)期間(jiān)，我不(bù)僅搭建了(le)專業(yè)的(de)知(zhī)識體(tǐ)系，而且結識了(le)一(yī)衆功力深♥厚、志(zhì)向高(gāo)遠(yuǎn)的(de)武林(lín)高(gāo)手。

Ronald Breslow教授（圖片來(lái)源：哥(gē)倫比亞大(dà)學官網）

在哥(gē)大(dà)，我的(de)導師(shī)Breslow教授曾任美(měi)國(guó)化(huλà)學會(huì)會(huì)長(cháng)，獲得(de)過美(měi)國(guó)國(guó)家(jiā)科(kē)學獎¥章(zhāng)。他(tā)是(shì)我見(jiàn)過的(de)最聰明(míng)的(de)化(huà)學家(jiā)之一(yī)，也(yě)是(shì)全世界最具影(yǐ÷ng)響力的(de)化(huà)學家(jiā)之一(yī)，對(duì)我的(de)研究品味和(hé)格局的(de)形成影(yǐng)響很(hěn)大(dà)。他(tā$)不(bù)僅能(néng)做(zuò)前沿的(de)基礎研究，也(yě)能(néng)夠從(cóng")DMSO誘導癌變的(de)紅(hóng)細胞轉化(huà)成正常紅(hóng)細胞這(zhè)一(yī)偶然發現(xiàn¥)出發，研發出一(yī)線抗癌藥物(wù)SAHA (Vorinosta)。

Gregory Verdine教授（圖片來(lái)源：哈佛大(dà)學官網）

在哈佛的(de)博後導師(shī)Verdine教授是(shì)化(huà)學生(shēng)物(wù)學的(de)創始人(rén)之一(yī)。在他™(tā)的(de)實驗室需要(yào)投入全部的(de)精力，用(yòng)任何學科(kē)的(de)手段和(hé)方法去(qù)解決前沿的(de)核心實際問(wèn)題。這(zhè)₽一(yī)風(fēng)格被他(tā)發揮到(dào)了(le)極緻。Verdine教授不(bù)僅發表了(le)一(yī)系列的(de)Nature、Science、Cell文(wén)章(z★hāng)，主導開(kāi)發的(de)新藥也(yě)已經有(yǒu)3款獲批NDA。

名校(xiào)的(de)經曆是(shì)我一(yī)生(shēng)的(de)财富。我受過放(fàng)射化(huà)學、生(shēng)物(wù)化(huà)學、有(yǒu)機(jī)化(hu÷à)學、化(huà)學生(shēng)物(wù)學和(hé)藥物(wù)化(huà)學多(duō)個(gè)學科(kē)的(de)正規訓練，又£(yòu)做(zuò)過細胞和(hé)分(fēn)子(zǐ)生(shēng)物(wù)學以及生(shēng)物(wù)技(jì)術(shù)的(de)研究，還(hái)​當過生(shēng)科(kē)院的(de)教授。曾開(kāi)玩(wán)笑(xiào)說(shuō)自(zì)己是(shì)一(yī)個(gè)物(wù)理(lǐ)系化(huà)學專業(yè)培↕養的(de)生(shēng)物(wù)學家(jiā)。手中的(de)武器(qì)多(duō)了(le)，但(dàn)目标始終沒有(yǒu)變，就(jiù)是(shì)要(yào)做(zuò)能(₹néng)夠解決核心實際問(wèn)題的(de)世界一(yī)流研究。這(zhè)一(yī)風(fēng)格§貫穿了(le)我後來(lái)的(de)所有(yǒu)研究工(gōng)作(zuò)。

02

藥時(shí)代：您有(yǒu)這(zhè)麽多(duō)領域的(de)研究經曆，并且取得(de)了(le)很(hěn)多(duō$)世界一(yī)流的(de)成果。為(wèi)什(shén)麽現(xiàn)在創業(yè)要(yào)集中到(dào)ε小(xiǎo)核酸藥物(wù)方向上(shàng)呢(ne)？

楊博士：首先，小(xiǎo)核酸藥物(wù)是(shì)未來(lái)我很(hěn)看(kàn)好(hǎo)的(de)新藥發現(xiàn)平台，它讓很(hěn↔)多(duō)無法成藥的(de)靶點看(kàn)到(dào)了(le)曙光(guāng)。在我看(kàn)來(lái)，它是(shì)有(yǒu)潛力遠(yuǎn)超小(xiǎo)分(fēn)子(zεǐ)藥和(hé)抗體(tǐ)藥的(de)。舉個(gè)例子(zǐ)：用(yòng)時(shí)安生(shēng)物(wù)現(xiàn)在掌握的(de)平台技(jì)術(shù)，可(kě)以在3§-4個(gè)月(yuè)內(nèi)篩選出能(néng)有(yǒu)效抑制(zhì)一(yī)個(gè)新靶點的(de)小(xiǎo)核酸序列®，成功率超過90%。這(zhè)在任何其它藥物(wù)發現(xiàn)平台上(shàng)都(dōu)是(shì)不(bù)可(kě)想象的(de)∏。在本質上(shàng)這(zhè)是(shì)識别一(yī)維的(de)基因序列對(duì)識别三維蛋白(bái)質結構的(de)降δ維打擊。我以前在Schering-Plough對(duì)新靶點做(zuò)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)藥物(wù)篩選的(de)時(shí)候，成功率不(bù)超過10%λ。大(dà)部分(fēn)靶點篩不(bù)出好(hǎo)的(de)先導化(huà)合物(wù)。抗體(tǐ)藥物(wù)主要(yào)是(shì)針對(duì)細胞表面受體(tǐ)的(de)₽，對(duì)于細胞內(nèi)的(de)靶點還(hái)有(yǒu)很(hěn)多(duō)障礙。但(dàn)這(zhè)些(xiē)對(duì)于小(xiǎo)核酸都(dō₽u)不(bù)是(shì)問(wèn)題，它讓很(hěn)多(duō)以前無法成藥的(de)靶點看(kàn)到(dào)了(le)曙光¥(guāng)。其次，小(xiǎo)核酸藥物(wù)的(de)藥效和(hé)安全性的(de)優化(huà)過程Ω是(shì)可(kě)以平台化(huà)開(kāi)發，可(kě)套用(yòng)的(de)。事(shì)實上(shàng)↔，做(zuò)好(hǎo)第一(yī)個(gè)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)藥對(duì)于做(zuò)第二個(gè)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)藥幾乎沒有(yǒu)幫助。但₹(dàn)對(duì)于小(xiǎo)核酸藥物(wù)而言，70-80%的(de)問(wèn)題是(shì)可(kě)以π套用(yòng)平台技(jì)術(shù)來(lái)解決的(de)。這(zhè)意味著(zhe)一(yī)套能(néng)夠解決核心問(wèn)題的(de)平台方法↓，可(kě)能(néng)被用(yòng)于多(duō)個(gè)小(xiǎo)核酸藥物(wù)的(de)藥效和(hé)安全性優₽化(huà)，從(cóng)而提升同類小(xiǎo)核酸藥物(wù)的(de)整體(tǐ)使用(yòng)效果和(hé)使用(yòng)安全。

最後，我在化(huà)學和(hé)生(shēng)物(wù)醫(yī)學方面多(duō)年(nián)的(de)積累現(xiàn)在看(kàn)來(láπi)好(hǎo)像都(dōu)是(shì)為(wèi)研發小(xiǎo)核酸創新藥準備的(de)。健康長(cháng)壽是(shì)人(ré‍n)類的(de)終極追求，同時(shí)又(yòu)是(shì)一(yī)個(gè)需要(yào)結合多(duō)種學科(kē)的(de)知(zhī)識和(hé)技(jì)術(shù)才有(y‌ǒu)可(kě)能(néng)逐步解決的(de)問(wèn)題。我在新藥領域工(gōng)作(zuò)了(le)近(jìn)二十年(nián)，積累了(le)豐富的(de)資源、技 (jì)術(shù)和(hé)人(rén)脈。這(zhè)是(shì)我最擅長(cháng)、最喜愛(ài)也(yě)是(shì)最值得(de)奮鬥的(de)領域。

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藥時(shí)代：您在過去(qù)十幾年(nián)裡(lǐ)親自(zì)經曆了(le)小(xiǎo)核酸創新藥行(xíng)業(yè)的(de)起起λ落落，現(xiàn)在很(hěn)多(duō)人(rén)都(dōu)比較擔心這(zhè)一(yī)行(xíng)業(yè)內(nèi)卷的(de)問(wèn)題，您是(shì)怎麽看₩(kàn)的(de)？

楊博士：過去(qù)的(de)十幾年(nián)我親自(zì)經曆了(le)核酸藥行(xíng)業(yè)從(cóng)誕生(shēng)到λ(dào)低(dī)谷又(yòu)從(cóng)火(huǒ)熱(rè)到(dào)內(nèi)卷的(de)過程。目前看(kàn)來(lái)，國(guó)內(nèi)的(de)小(xiǎo)核酸藥物 (wù)公司很(hěn)多(duō)都(dōu)集中在肝靶點的(de)高(gāo)脂和(hé)高(gāo)血壓等幾£個(gè)項目上(shàng)。這(zhè)應該是(shì)一(yī)個(gè)短(duǎn)期的(de)現(xiàn)象。畢竟臨床π試驗花(huā)費(fèi)巨大(dà)，随著(zhe)經濟變冷(lěng)，投資降溫，也(yě)不(bù)會(huì)有(yǒu)太多(duō)的(de)同類靶點品種被拿(n₽á)去(qù)做(zuò)臨床試驗，因此以後內(nèi)卷的(de)情況可(kě)能(néng)沒有(yǒu)想象中那(nà)麽嚴重。但(dàn)技(jì)術(shù)平台不(bù)完整，沒有(yǒu)核心原創能(néng)力的(de)公司或許要(yào)經曆一(yī)波大(dà)浪淘沙的(♠de)過程。大(dà)家(jiā)在選擇高(gāo)脂和(hé)高(gāo)血壓品種進入臨床時(shí)，都(dōu)是(shì)在找成藥性最确定的(de)Ω靶點。我親自(zì)參與梳理(lǐ)過的(de)肝髒靶點就(jiù)超過50個(gè)，相(xiàng)信以後也(yě)會(huì☆)有(yǒu)更多(duō)品種進入各個(gè)公司的(de)管線。而從(cóng)一(yī)個(gè)科(kē)研實‍踐者的(de)角度來(lái)看(kàn)，小(xiǎo)核酸藥物(wù)雖然很(hěn)容易聽(tīng)懂(dǒng)，很(hěn)多(duō)學生(shēng)物(wù)的(de)人(rén)≤都(dōu)用(yòng)過siRNA做(zuò)實驗，覺得(de)加上(shàng)遞送分(fēn)子(zǐ)φ就(jiù)可(kě)以成藥了(le)；但(dàn)是(shì)它的(de)開(kāi)發門(mén)檻很(h≤ěn)高(gāo)。序列設計(jì)篩選、遞送技(jì)術(shù)、穩定化(huà)修飾和(hé)防脫靶毒性‍的(de)化(huà)學修飾等等每一(yī)個(gè)方面都(dōu)有(yǒu)很(hěn)多(duō)核心技(jì)術(shù)和(hé)know-how。任何一(yī)個(gè)方面有(yǒγu)短(duǎn)闆都(dōu)會(huì)卡住研發進程。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)外(wài)的(de)專利保護意識逐漸增強，要(yào)想出海(hǎi)難度重重。過>去(qù)2-3年(nián)國(guó)內(nèi)有(yǒu)很(hěn)多(duō)公司在研發PCSK9等靶點的(de)小(xiǎo)核酸藥物(wù)，可(kě)到(dào)今天為(wèi)止↕，能(néng)夠進入把PCSK9推進到(dào)IND的(de)公司還(hái)隻有(yǒu)1-2家(jiā)。這(zhè)一(yī)✘結果無論從(cóng)數(shù)量還(hái)是(shì)進度上(shàng)，都(dōu)沒有(yǒu)原來(lái)大(dà)家(jiā)預期的(de)那(n<à)麽樂(yuè)觀。小(xiǎo)核酸創新藥的(de)研發難度比大(dà)部分(fēn)人(rén)的(de)預期要(yào)高(gāo)出•很(hěn)多(duō)。

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藥時(shí)代：小(xiǎo)核酸創新藥公司如(rú)何能(néng)夠脫穎而出呢(ne)？時(shí)安生(shēng)物(wù)的(de)優勢在哪裡(lǐ)？

楊博士：要(yào)想在核酸藥物(wù)公司中脫穎而出，我以為(wèi)必須有(yǒu)專業(yè)的(de)團隊、完整的(de)平台技(jì)術(shù)、核心的(de)原創能(néng)力和(hé)強大(dà)的(de)執行(xíng)力，當然還(hái)少(shǎo)∏不(bù)了(le)重量級投資機(jī)構和(hé)大(dà)藥企的(de)支持。随著(zhe)資本市(shì)場(chǎng)的(de)成熟和(hé)國(guó)內(nèi)創新藥行 (xíng)業(yè)的(de)發展，小(xiǎo)核酸藥企将回歸生(shēng)物(wù)技(jì)術(shù)公司的(de)本質。創新藥公司不(bù)需要(yào)大(dà)而全。在↕某個(gè)疾病領域或者某項核心技(jì)術(shù)上(shàng)真正做(zuò)到(dào)世界第一(y≥ī)，才有(yǒu)最好(hǎo)的(de)機(jī)會(huì)與大(dà)藥企達成授權合作(zuò)，并得(de)到(dào)頭部投資機(jī)構的(de)支持。這(zhè)是(shì↓)歐美(měi)已經驗證過的(de)成功路(lù)徑，也(yě)是(shì)中國(guó)互聯網行(xíng)業(™yè)的(de)已經經曆過的(de)發展曆程。

說(shuō)到(dào)時(shí)安生(shēng)物(wù)的(de)優勢，首先是(shì)我們的(de)團隊。無論是("shì)時(shí)安的(de)創始團隊還(hái)是(shì)執行(xíng)團隊，都(dōu)具有(yǒu)專業(yè)的(de)小(xiǎo)核酸藥物(wù)直接開(kāi)發<經驗。由于小(xiǎo)核酸藥物(wù)是(shì)平台化(huà)開(kāi)發的(de)，也(yě)就(jiù)意味著(zhe)我們必須要(yào)有σ(yǒu)完整的(de)技(jì)術(shù)平台，藥物(wù)的(de)有(yǒu)效性、安全性和(hé)知(zhī)識産權才能(néng)得(de)到(d ào)保證。在這(zhè)個(gè)過程中不(bù)管長(cháng)闆有(yǒu)多(duō)長(cháng)，任何一(yī∑)個(gè)短(duǎn)闆都(dōu)會(huì)導緻研發無法推進下(xià)去(qù)。在小(xiǎo)核酸新藥開(kāi)發的(de)每一(yī)個(gè)階段，每一(yī)個(gè)方面，時(shí)安團隊裡(↕lǐ)都(dōu)有(yǒu)人(rén)曾取得(de)過成功。時(shí)安用(yòng)半年(nián)的(de)時(shí)間(jiān)就(jiù)完成了(le)序列♥發現(xiàn)、肝靶向遞送、穩定化(huà)修飾和(hé)抗脫靶修飾的(de)全套平台技(jì)術(shù)開(kāi)發和(hé)驗證。其中的(de)每個(gè)平台我們都(dōu)​在對(duì)标國(guó)內(nèi)外(wài)最新技(jì)術(shù)和(hé)最優結果，并擁有(yǒu)了(le)完全的(de)自(zì)主知(zhī)識産權。我們期₩待用(yòng)自(zì)己的(de)創新能(néng)力和(hé)效率來(lái)引領行(xíng)業(yè)發展的(de)未來(lái)。

緊接著(zhe)就(jiù)想到(dào)了(le)時(shí)安非常能(néng)打的(de)藥化(huà)團隊。藥物(wù)化(huà)學是(shì)核酸藥公司原創能(néng)力的(de)引擎。如(rú)果一(yī)個(gè)核酸藥物(wù)公司的(de)藥化(huà)能(néng)力很(hěn)弱♠甚至僅依靠CRO而沒有(yǒu)自(zì)己的(de)藥化(huà)隊伍，在短(duǎn)期內(nèi)會(huì)導緻幾個(gè)後果：平台技(jì)&術(shù)有(yǒu)明(míng)顯缺陷，平台水(shuǐ)平受限；僅能(néng)進行(xíng)微(wēi)創新導緻無法突破一(✘yī)些(xiē)核心IP，藥物(wù)出海(hǎi)困難；隻能(néng)用(yòng)别人(rén)的(de)≈技(jì)術(shù)路(lù)線做(zuò)别人(rén)做(zuò)過的(de)靶點導緻內(nèi)卷。在企業(yè)≈的(de)長(cháng)期發展中，很(hěn)難擁有(yǒu)自(zì)己的(de)核心技(jì)術(shù)，尤其是(shì)難以取得(de)肝外(wài)遞送技(jì)術(shù)的(→de)突破。很(hěn)巧的(de)是(shì)，我自(zì)己在化(huà)學和(hé)生(shēng)物(wù)方面的(de)跨界經驗很(hěn)好(hǎo)地(dì)幫助著(zhe)我們的™(de)藥化(huà)和(hé)生(shēng)測團隊實現(xiàn)高(gāo)效溝通(tōng)，這(zhè)對(←duì)時(shí)安藥物(wù)開(kāi)發過程中的(de)産品快(kuài)速叠代和(hé)核心技(jì)術(shù)突破起到 (dào)了(le)很(hěn)大(dà)的(de)作(zuò)用(yòng)。此外(wài)，我和(hé)時(↑shí)安的(de)聯合創始人(rén)劉楠博士都(dōu)曾深入研究過核酸遞送，在肝外(wài)遞送上(shàng)有(yǒu)π多(duō)年(nián)積累。這(zhè)也(yě)讓我們隻用(yòng)了(le)半年(nián)多(duō)的(de)時(shí)間(jiān)，就(jiù)在核酸藥物(wù)☆神經遞送和(hé)腎靶向遞送上(shàng)都(dōu)取得(de)了(le)世界領先的(de)結果，為(wèi)我們α未來(lái)的(de)發展攢足了(le)後勁。

總結一(yī)下(xià)就(jiù)是(shì)： 

這(zhè)是(shì)我在時(shí)安生(shēng)物(wù)推動的(de)企業(yè)文(wé₩n)化(huà)，也(yě)是(shì)在我看(kàn)來(lái)核酸創新藥公司能(néng)夠脫穎而出的(de)最佳路(lù)徑。